拉霍亚免疫研究所(LJI)的科学家们已经开发出六种人源化小鼠，可以作为研究人类COVID-19病例的有价值的模型。
根据他们在电子生物医学杂志上的新研究，这些小鼠模型对COVID-19研究很重要，因为它们的细胞被改造成包括两种重要的人类分子，这两种分子与人类细胞的SARS-CoV-2感染有关，而且这些人源化小鼠是在两种不同的免疫背景下产生的。新的模型可以帮助揭示SARS-CoV-2如何在体内移动，以及为什么不同的人会出现截然不同的COVID-19症状。
“通过这些小鼠模型，我们可以模拟流行病学相关的SARS-CoV-2感染和疫苗接种设置，我们可以在感染和/或疫苗接种后的不同时间点研究所有相关组织(不仅仅是血液)，”LJI教授Sujan Shresta博士说，他与LJI组织病理学核心主任Kenneth Kim, Dipl共同领导了这项研究。ACVP，以及Synbal公司已故的Kurt Jarnagin博士。
这些新的小鼠模型已经帮助科学家们更清楚地了解了SARS-CoV-2如何影响人类。它们也可供更广泛的COVID-19研究界使用。
Shresta说:“这项工作是LJI为全球大流行防范作出贡献的使命的一部分。
小鼠模型是了解感染的关键工具
Shresta的实验室以制造小鼠模型来研究对登革热病毒和寨卡病毒等传染病的免疫反应而闻名。2021年，她的实验室与位于加利福尼亚州圣地亚哥的临床前生物技术公司Synbal, Inc.合作，开发用于COVID-19研究的多基因人源化小鼠模型。该项目还得到了Synbal首席执行官兼LJI董事会成员David R. Webb博士的支持。
Shresta和Jarnagin合作生产了表达人类ACE2、人类TMPRSS2或C57BL/6和BALB/c小鼠遗传背景的两种分子的小鼠。
正如Shresta解释的那样，在两种不同的小鼠遗传背景中灵活地包含一种或两种分子的基因，使科学家有机会研究两个关键领域。首先，他们可以研究这些分子是如何导致不同的SARS-CoV-2变体感染的。其次，他们可以研究宿主的遗传背景如何影响不同变异感染后的疾病进展和免疫反应。
放大到感染组织
然后，研究人员仔细研究了这些模型对实际的SARS-CoV-2感染的反应。LJI博士后研究员Shailendra Verma博士在LJI的高隔离(BSL-3)设施中工作，从暴露于SARS-CoV-2的各种小鼠菌株中提取组织样本。
“如果我们在LJI没有BSL-3设施，这项工作是不可能的，”Shresta说，他与LJI的环境健康与安全部门密切合作，在该设施进行了几项前沿研究。
接下来，金姆是一名委员会认证的病理学家，他检查了组织样本，并将其与COVID-19患者的病理结果进行了比较。
金的分析显示出肺部感染SARS-CoV-2的迹象，肺部也是人类最容易受到SARS-CoV-2感染的组织。Kim还观察到老鼠的免疫细胞对感染的反应与人类的免疫反应相同。
通过在新的小鼠模型中表征这些反应，研究人员为理解sars - cov -2诱导疾病的免疫异质性(或广泛的免疫反应)奠定了基础。
“不存在完美的动物模型，但我们的目标始终是建立一个尽可能概括人类疾病和免疫反应的动物模型，”什雷斯塔说。
新的小鼠模型可能对研究对新出现的SARS-CoV-2变体和未来具有大流行潜力的冠状病毒的反应有价值。
金说:“这些模型不仅对当前的COVID-19研究有用，而且如果出现另一种冠状病毒大流行，这种病毒利用相同的ACE2受体和/或TMPRSS2分子进入人类细胞，那么具有两种不同遗传背景的这些小鼠系就准备好了。”
Additio这项研究的主要作者，“在SARS-CoV-2变异感染的人类ACE2敲入小鼠中，Th1对Th2免疫偏性对病毒、病理和免疫动力学的影响”，包括Erin Maule, Paolla B. A. Pinto, Chris Conner, Kristen Valentine, Dale O Cowley, Robyn Miller, Annie Elong Ngono, Linda Tran, Krithik Varghese, Rúbens多斯桑托斯·阿尔维斯王子，凯瑟琳·m·海斯蒂和埃里卡·奥尔曼·萨菲尔。
这项研究得到了联合国的支持美国国立卫生研究院(资助U19 AI142790-02S1和R44 AI157900)、GHR基金会、Arvin Gottlieb慈善基金会、Overton家族，以及美国免疫学家职业再就业奖学金协会(FASB)。
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